No último século, milhares de pessoas desapareceram. Quando um cometa muda de rota, vindo em direção a Terra, a extinção do ser humano parece iminente. Países de todos os cantos do planeta lançam mísseis nucleares na esperança de destruir o cometa, mas inexplicavelmente os mísseis não fazem efeito pois não era um cometa. A bola de luz entra na atmosfera e quando tudo parece estar acabado, a luz reduz a velocidade e toca o chão. Logo depois, a luz diminui em um ponto intenso até explodir, deixando 4400 pessoas. Todas essas pessoas estavam desaparecidas, algumas há meses, outras há mais de 50 anos, e nenhuma envelheceu nem um dia. Todos os que retornaram ficaram em quarentena, receberam uma pulseira de identificação e gradativamente, no final, iam voltando para suas famílias.
A série gira em torno da vida de algumas dessas 4400 pessoas que retornaram e agora tem de retomar a sua vida interrompida. Logo após serem liberados, alguns dos que retornaram começam a experimentar novas e inexplicáveis habilidades. Está nas mãos de Tom Baldwin e Diana Skouris, dois agentes, descobrir o mistério por trás dos 4400. A linha mestra da história sugere que os 4400 foram abduzidos por seres humanos do futuro por serem a única esperança de salvação da humanidade no seu tempo. Portanto, existe um plano por trás dos 4400, embora ainda não esteja claro qual seja.
Entre os produtores da série, estão Francis Ford Coppola, Maira Suro ("Platinum"), Scott Peters ("The Outer Limits"), Ira Behr ("Dark Angel") e Rene Echevarria ("Star Trek: Deep Space Nine").
