A série conta a história de dois agentes do FBI que procuram cegamente pela verdade. Durante os 9 anos em que os agentes trabalham com os arquivos X (arquivos sem explicação "abandonados" pelo FBI), eles já se depararam com ETs (o assunto principal da série), conspirações governamentais, e todo o tipo de prova, rapidamente omitida, de que o governo dos Estados Unidos está escondendo a verdade do povo: ETs existem e pretendem invadir a Terra, colonizar a raça humana.

Os dois agentes são o agente especial Fox Mulder e a agente especial Dana Scully. Mulder era considerado um dos melhores agentes do FBI, até achar os arquivos X. Traumatizado pela perda da irmã, que foi abduzida quando ele tinha 12 anos, ele se interessou e muito por tais arquivos. O cara era meio paranóico, se assim quiserem chamar, acreditava em absolutamente tudo, desde lobisomens até formigas comedoras de gente, portanto passou a investigar tais arquivos, que outros agentes do FBI não queriam investigar, por sua natureza sobrenatural. Os seus colegas passaram a chamá-lo de "o estranho", desde então.

Scully, que então lecionava na academia do FBI, foi designada para trabalhar com Mulder, dar uma explicação racional para cada caso, e assim, quem sabe, tirar Mulder dali. No entanto isso foi meio impossível de se fazer, simplesmente porque não havia explicação racional para tais casos. Scully acabou as poucos acreditando nas teorias de Mulder. (sem nunca deixar de dizer "Deve haver uma explicação científica pra isso").