Sawyer (Josh Holloway) tem um certo ar de perigo que ronda sua personalidade, e seu intenso senso de desconfiar de todos ao seu redor poderá provar ser algo fatal para seus colegas náufragos. Michael (Harold Perrineau, "Oz") acaba de ganhar a custódia de seu filho de 9 anos, Walt (Malcolm David Kelley, "Antwone Fisher"), após a morte de sua ex-mulher eles são pai e filho que nem ao menos se conhecem. Locke (Terry O'Quinn, "Alias", "Arquivo X") é um misterioso e retraído homem que guarda uma grande ligação com a ilha, maior do que qualquer outro sobrevivente. A egoísta Shannon (Maggie Grace, "Oliver Beene") — que decide pintar suas unhas do pé em pleno caos — e seu afastado e controlador irmão Boone (Ian Somerhalder, "Smallville") — que constantemente está brigando com ela e que terá que aprender a viver com os demais caso eles queiram sobreviver. E também há a jovem Claire (Emilie de Ravin, "Roswell"), uma mulher que está grávida de oito meses e que não está preparada para as dificuldades da maternidade especialmente numa ilha deserta.Esse grupo de amigos, familiares, inimigos e estranhos terão que trabalhar juntos contra o cruel tempo e o terrível local, caso eles queriam continuar vivos.
Mas a ilha guarda muitos segredos, incluindo os intensos uivos das criaturas escondidas na floresta, que irá aumentar ainda mais o medo dos sobreviventes. Felizmente, graças à calma liderança de Jack e à equilibrada Kate, eles têm alguma esperança. Mas até mesmo os heróis têm segredos, como os sobreviventes irão descobrir.