Meredith é uma cirurgiã interna do primeiro ano no Hospital Seattle Grace, o programa cirúrgico mais rígido da Harvard. Ela e seus outros colegas internos Cristina, Izzie, George e Alex eram apenas estudantes até ontem. Hoje eles são médicos e, num mundo onde o treinamento no trabalho é uma questão de vida ou morte, todos eles tentam conciliar os altos e baixos de suas vidas pessoais.

Os cinco internos lutam para formar amizades nessa mais estressante e competitiva atmosfera. A ambição médica de Meredith é ofuscada por um preocupante segredo: sua mãe, uma notável e pioneira cirurgiã, está lutando contra uma trágica e devastadora doença. Cristina Yang (Sandra Oh, "Sideways - Entre Umas e Outras") é um estudo em contradição; altamente competitiva e facilmente conduzida, ela evita pedir qualquer favor para fazer tudo sozinha. Isobel "Izzie" Stevens (Katherine Heigl, "Roswell") é uma garota do interior que cresceu na pobreza e, apesar de pagar por sua carreira médica trabalhando como modelo, ainda continua lidando com sua auto-estima. George O'Malley (T.R. Knight) é o carinhoso porém inseguro garoto que mora na casa ao lado, e que sempre consegue fazer ou dizer a coisa errada no momento errado. Apesar de sua atração pelas mulheres, ele é tratado como "apenas uma das garotas". E Alex Karev (Justin Chambers), o interno que os outros internos adoram odiar, disfarça suas raízes na classe operária com arrogância e ambição.